Sv: vad finns det för antiinflammatoriska medel?
Ok, här kommer den. Det är min sammanfattning som jag redovisade i min förra kurs. Håll te godo
Jag har läst en artikel som handlar om fyra NSAID preparats affinitet för COX-1 och COX-2 i hästblod. COX-1 är kontinuerligt uttryckt i de flesta celltyper, medan COX-2 induceras vid inflammation. Man har försökt att forska fram NSAID som selektivt inhiberar COX-2 istället för COX-1, för att minska GI blödningar som är framkallade av COX-I inhibering i magen.
Man har gjort farmakologiska analyser där man jämfört gastrointastinal skada med den smärtstillande effekten och feber samt antiinflammatoriska egenskaper. Detta är dock både tid och djurkrävande och därför har man ersatt det med in vitro försök för att potentiera IC50 värden och för att se selektiviteten av NSAID för de två COX isoformerna.
I en relativt ny immunoenzymatisk studie har Cavalli et al om cirkulerande COX-1 och COX-2 kommit fram till att det finns skillnader mellan hästar, hundar, kor och grisar. Hos hästar och grisar var speciellt tillgången på thromboxan mycket lägre än hos hundar och kor. Cirkulerande PGE2 var ganska lika mellan de fyra arterna.
I denna artikeln har författarna behandlat fyra olika NSAID, Fenylbutazon, flunixin, carprofen och meloxicam.
I försöket användes sex friska hästar som inte behandlats med någon medicin den senaste månaden innan försöket. De vägde mellan 400-600kg och var av varierande kön och ras.
För fastsällande av plasma togs blodprov och hälldes på plaströr. Varje rör innehöll 10μg E. coli LPS, serotyp 0,26:B6 för att hjälpa COX-2 på traven, 100 μg acetylsalicylsyra för att inhibera COX-1, 10 IU heparinsalt för att förhindra koagulation och sedan varierande koncentration av de olika NSAID.
Rören inkuberades i 37˚ i 24h och centrifugerades sedan i 2000g för att tillhandahålla plasman. Plasman togs tillvara och centrifugerades i 2000g och supernatanten delades upp och frystes ner i -20˚ C i väntan på vidare analys. Efter att sedan värmt upp rören till rumstemperatur var proven analyserade immunoenzymatiskt för PGE2.
För fastställande av serum togs blod från hästarna och hälldes på glasrör som innehöll olika koncentrationer av NSAID. Proverna lämnades i rumstemperatur i 2h och centrifugerades därefter i 2000g. Därefter skedde ytterligare en centrifugering på 2000g och supernatanten delades upp och frös ned i -20˚. Dessa prov analyserades sedan för mängden TxB2, som är den stabila formen av TxA2.
TxB2 producerades av COX-1 i plättarna i serumet och dess koncentration är ett mått på COX-1 aktivitet. PGE2 i plasman är ett mått på COX-2 aktiviteten när COX-1 är inhiberat av aspirin.
Effekten av de olika NSAID’s på TxB2 och PGE2 koncentrationerna uttrycks i procent från baslinjen, som tagits fram från de rör utan tillsats av NSAID.
Koncentrationer av fenylbutazon och meloxicam som användes:
10-3,5, 10-4,5, 10-5,5, 10-7 M
Koncentrationer av flunixin och carprofen som användes:
10-4, 10-4,5, 10-5,5, 10-7M
Baslinjen på TxB2 bestämdes till 7,24 ±1,10ng ml-1, baslinjen för PGE2 var 3,26±0,47ng ml-1. Effekterna på de ökade koncentrationerna av NSAID kan ses i diagrammen.
http://codex.no-ip.com/~orion/cox.jpg
Från kurvorna kan man utläsa att flunixin har större affinitet för COX-1 än de andra NSAID vid lägre koncentrationer. Fenylbutazon har lägre COX-2 affinitet än de andra.
Lutningen på kurvorna skiljer en del, och det gör att koncentrationerna för att nå IC50 och IC80 värdena skiljer.
Att man får en viss variation på värdena tror man kan bero på hästarnas olika ålder och ras hos hästarna.
Från IC50 värdena så hade flunixin den största anti-COX-1 aktiviteten, medan meloxicam hade den starkaste anti-COX-2 aktiviteten. Dessa resultat är helt överrens med den allmänna åsikten om att flunixin och fenylbutazon är mer selektiva inhibitorer av COX-1 istället för COX-2, och carprofen och meloxicam är mer selektiva för COX-2 än COX-1.
Vid IC80 värdena har fenylbutazon och flunixin större selektivitet för COX-2 än de hade vid IC50, medan carprofen och meloxicam har något lägre selektivitet för COX-2 än vid IC50. Detta beror på de olika lutningarna preparaten har på sina kurvor. Warner et al, har presenterat dat som säger att 80% av COX- måste inhiberas för att nå en antiinflammatorisk effekt och då borde det vara bättre att gå efter IC80 värdena. Men samma forskare har även konstaterat att vid 80% COX-2 inhibering, finns även 25% COX-1 inhibering. Om man tar det i beaktande så borde man ge det preparat som har lägst COX-1 inhibering vid 80%COX-2 inhibering.
Vid 80% inhoberat COX-2 var COX-1 inhiberingen 70,97% för meloxicam, 72,58% för carprofen, 79,59% för fenylbutazon och 83,81% för flunixin.
Om man går efter dessa data så har meloxicam och carprofen de bästa selektiva profilerna av dessa NSAID.
Sammanfattningsvis så är meloxicam och carprofen mer selektiva COX-2 inhiberare än fenylbutazon och flunixin, samt att meloxicam behåller sig selektivitet bäst vid högre koncentrationer.